Immagina una signora di 76 anni con un ginocchio che fa male. Ogni volta che lo piega, sente uno scricchiolio dietro la rotula. La risonanza magnetica spiega il perché. La cartilagine sotto la rotula è interrotta, e l’osso sfrega contro l’osso. Ha già provato un anno intero di antinfiammatori e fisioterapia. La prossima proposta è la protesi di ginocchio, e lei non se la sente.

Era una degli otto pazienti di uno studio che ho guidato a Belo Horizonte, in Brasile, tra il 2012 e il 2016. Abbiamo pulito ogni articolazione danneggiata con l’artroscopia. Poi abbiamo iniettato cellule prelevate dal midollo osseo del paziente stesso. Dopo un anno, il punteggio medio di funzione del ginocchio era raddoppiato. La sua risonanza di controllo mostrava di nuovo cartilagine sopra la rotula.

Otto pazienti sono pochi, e ti dirò con onestà cosa significa. Però questo studio risponde a domande che i miei pazienti mi fanno di continuo. Cosa si mette, esattamente, dentro il ginocchio? Come lo prepara il laboratorio? E cosa succede nei due anni dopo l’iniezione?

Perché l’articolazione della rotula si consuma

L’articolazione femoro-rotulea è il punto in cui la faccia posteriore della rotula scorre in un solco all’estremità del femore. Spesso i medici guardano di più alla parte interna ed esterna del ginocchio. Eppure, secondo uno studio randomizzato del 2011 di Hunter e colleghi, l’artrosi colpisce questo compartimento in circa il 65% delle persone con artrosi del ginocchio.

Te ne accorgi nei gesti di tutti i giorni. Le scale fanno male. Alzarsi da un divano basso fa male. Accovacciarsi per raccogliere qualcosa da terra diventa un’operazione da pianificare. Con il tempo si cammina meno e si rinuncia allo sport. A poco a poco si perde autonomia.

Il nodo del problema è la biologia della cartilagine. La cartilagine è lo strato liscio e bianco che riveste le estremità delle ossa. Non ha vasi sanguigni, quindi le cellule riparatrici la raggiungono a fatica. Un danno che resta dentro lo strato di cartilagine di solito non guarisce mai. Un danno più profondo, che arriva all’osso sottostante, guarisce, ma con fibrocartilagine. È un tessuto simile a una cicatrice, meno liscio della cartilagine ialina originale e meno adatto a sopportare il carico.

Quando farmaci e fisioterapia falliscono, il chirurgo può scegliere tra diverse tecniche:

1. Microfratture: piccoli fori nell’osso permettono a sangue e cellule del midollo di raggiungere il difetto.
2. Perforazioni multiple: la stessa idea, con una punta sottile al posto del punteruolo.
3. Abrasione: il chirurgo raschia la superficie per provocare un sanguinamento e una risposta di riparazione.
4. Mosaicoplastica: piccoli cilindri di cartilagine e osso sani passano da una zona poco caricata a quella danneggiata.
5. Interventi di riallineamento: operazioni che cambiano il modo in cui la rotula scorre nel suo solco, per esempio ricostruendo il legamento femoro-rotuleo mediale.

Per la rotula, tutte queste tecniche danno risultati limitati. Tre revisioni pubblicate tra il 2010 e il 2013 hanno cercato la migliore opzione chirurgica per il danno femoro-rotuleo. Nessuna è arrivata a una risposta chiara.

L’altra scelta frequente è l’artroscopia. Il chirurgo introduce una piccola telecamera e strumenti sottili attraverso due minuscole incisioni. Poi leviga la cartilagine danneggiata, rimuove i frammenti liberi e lava l’articolazione. Il rischio è basso e molti pazienti stanno meglio per un po’. Il beneficio a lungo termine nell’artrosi, però, è dubbio. Molti la ricevono lo stesso, perché sono troppo giovani, o non ancora abbastanza malati, per una protesi.

Quello spazio tra “i farmaci non funzionano” e “non sono pronto per un ginocchio nuovo” è esattamente dove si trovavano i miei pazienti. L’idea di questo studio è nata lì.

Cosa c’è dentro un concentrato di cellule del midollo

Il midollo osseo è il tessuto morbido che si trova dentro le ossa grandi, come quelle del bacino. Produce ogni giorno le cellule del sangue. Quando il laboratorio centrifuga un campione di midollo in un liquido speciale, può separare uno strato chiamato cellule mononucleate del midollo osseo, in sigla BMMC.

Le BMMC sono una folla, non un unico tipo di cellula. Il miscuglio comprende:

• Cellule staminali mesenchimali (MSC), capaci di trasformarsi in cellule di osso, cartilagine o grasso
• Cellule staminali ematopoietiche, le cellule madri di tutte le cellule del sangue
• Progenitori endoteliali, che aiutano a costruire nuovi vasi sanguigni
• Monociti e macrofagi, cellule immunitarie che ripuliscono il tessuto danneggiato
• Piastrine, neutrofili e qualche cellula adiposa

Ecco la parte che sorprende quasi tutti. Le MSC, cioè le cellule che immaginiamo quando sentiamo “cellule staminali”, sono rarissime. Sono tra lo 0,01% e lo 0,001% delle BMMC. Pensa a uno stadio con 100.000 spettatori. Le MSC sarebbero tra 1 e 10 persone in tutto.

Perché allora usare le BMMC? Il primo motivo è pratico. In laboratorio si possono far crescere e moltiplicare MSC pure in coltura, e negli studi queste cellule coltivate funzionano meglio. Ma la coltura richiede settimane e un laboratorio certificato secondo le norme di buona fabbricazione. Questo la rende costosa e molto regolamentata. Le BMMC non hanno bisogno di coltura. Possiamo prelevarle, separarle e restituirle allo stesso paziente.

Il secondo motivo è biologico. Anche le altre cellule del miscuglio sembrano contare. Uno studio del 2014 sulle pecore di Song e colleghi ha visto che le BMMC rigeneravano la cartilagine in ginocchia artrosiche nonostante la loro minima quota di MSC. L’effetto era più debole rispetto alle MSC coltivate, ma era reale. Gli autori hanno ipotizzato un ruolo attivo delle cellule non staminali. Le cellule che producono il sangue rilasciano proteine chiamate citochine e fattori di crescita. Queste proteine sono messaggi chimici che aiutano le poche MSC a sopravvivere e a moltiplicarsi.

Pensa a un cantiere. Le MSC sono i pochi muratori specializzati. Le altre cellule sono i fornitori che portano il materiale. Con una squadra piccola ma ben rifornita, il lavoro si fa lo stesso, solo più lentamente.

Anche l’età cambia il contenuto del midollo, un tema che ho trattato nell’articolo su come l’invecchiamento cambia le cellule staminali di midollo, muscolo e grasso. Per un quadro più ampio dei trattamenti del ginocchio con il midollo, puoi leggere cellule staminali del midollo per il dolore al ginocchio.

Come abbiamo trattato il ginocchio, passo per passo

Abbiamo condotto lo studio presso il Nucleo di Ortopedia e Traumatologia di Belo Horizonte. Il comitato etico locale lo ha approvato (autorizzazione n. 01/2012) e ogni paziente ha firmato il consenso informato. Abbiamo operato tutti gli otto pazienti tra giugno 2012 e gennaio 2014.

Chi poteva partecipare. Adulti tra 30 e 80 anni con artrosi femoro-rotulea confermata da risonanza e radiografie, ed esami negativi per malattie reumatiche autoimmuni. Abbiamo escluso chi aveva avuto un tumore negli ultimi cinque anni e le donne in gravidanza o in allattamento. Abbiamo escluso anche malattie neurologiche attive, diabete o disturbi della tiroide non controllati, e malattie del cuore o dei polmoni in terapia. Gli esami del sangue dovevano essere negativi per sifilide, malattia di Chagas, epatite B e C, HIV e HTLV.

Ecco la procedura, nell’ordine in cui l’ha vissuta il paziente:

1. Prelievo del midollo. Il paziente era sdraiato a pancia in giù. Abbiamo anestetizzato la parte posteriore dell’osso dell’anca, la spina iliaca posterosuperiore, con 20 ml di lidocaina all’1%. Con un ago apposito abbiamo aspirato il midollo in quattro siringhe da 20 ml, ognuna con 1 ml di eparina per evitare la coagulazione. In media abbiamo raccolto 52 ml (tra 30 e 87 ml). Due pazienti ci hanno chiesto di fermarci prima per il dolore e l’ansia.
2. Lavorazione in laboratorio. I campioni restavano al fresco e il laboratorio li lavorava dopo 12-18 ore. Un liquido di densità chiamato Ficoll e un separatore automatico (Sepax) isolavano le cellule mononucleate. Il laboratorio lavava le cellule due volte in soluzione fisiologica con il 20% di albumina del paziente stesso, una proteina del sangue, e le centrifugava a 400 g per 10 minuti. Un contaglobuli misurava poi quante cellule conteneva ogni campione.
3. Anestesia. Ogni paziente riceveva un’anestesia epidurale. Un laccio pneumatico sulla coscia, gonfiato a 300 mmHg, teneva il ginocchio senza sangue per circa 15 minuti.
4. Artroscopia. Attraverso due piccole incisioni ai lati della rotula, controllavamo tutto il ginocchio per escludere artrosi negli altri compartimenti e lesioni del menisco. Un sistema motorizzato (shaver) rimuoveva la cartilagine danneggiata sotto la rotula fino a scoprire l’osso sano sottostante. Poi lavavamo l’articolazione con soluzione fisiologica.
5. Iniezione delle cellule. Sotto visione diretta della telecamera, posizionavamo un ago nel margine superiore esterno della rotula. Toglievamo la telecamera, suturavamo le piccole incisioni e applicavamo una medicazione. Infine iniettavamo 20 ml di cellule attraverso quell’ago.

Dopo l’intervento valeva una regola per tutti: niente antinfiammatori e niente cortisone per tre mesi. Non volevamo che un farmaco interferisse con la risposta delle cellule nelle prime settimane.

Cosa è successo dopo uno e due anni

Il gruppo era formato da quattro uomini e quattro donne. L’età media era di 52,5 anni: il più giovane ne aveva 37, la più anziana 76. Sette avevano il problema al ginocchio destro, uno al sinistro. Tutti e otto avevano un danno di grado 4 della scala di Outerbridge: la cartilagine era completamente consumata e l’osso era scoperto. Un paziente aveva un diabete di tipo 2 controllato con i farmaci. Per colpa del ginocchio, nessuno faceva attività fisica.

Le dosi di cellule non erano uguali. Tutti hanno ricevuto gli stessi 20 ml, ma la quantità di midollo raccolto variava, e con lei la concentrazione. Il paziente 3 ha dato 87 ml di midollo e ha ricevuto il campione più ricco. Il paziente 8 ne ha dati 30 e ha ricevuto quello più povero, quasi otto volte meno concentrato.

Per misurare la funzione del ginocchio abbiamo usato il punteggio di Tegner-Lysholm. Valuta il ginocchio da 0 a 100 con otto voci della vita quotidiana, come dolore, zoppia, gonfiore e scale. Abbiamo usato anche l’SF-36, un questionario che misura la qualità di vita in otto aree. I pazienti li hanno compilati prima del trattamento, dopo un anno e dopo due anni. Nessuno ha abbandonato lo studio.

Il punteggio medio di Lysholm era 48,3 prima del trattamento. È salito a 97,3 dopo un anno e a 96,7 dopo due anni. Il salto rispetto all’inizio era statisticamente significativo (p<0,001). In parole semplici, la probabilità che una differenza così grande sia comparsa per caso è inferiore a 1 su 1.000. Tra il primo e il secondo anno la variazione non era significativa. Il beneficio ha tenuto.

Funzione del ginocchio e qualità di vita prima del trattamento e dopo due anni

Le medie nascondono dettagli notevoli. Ecco come sono cambiate le risposte alle singole domande:

• Dolore: all’inizio 7 pazienti avevano dolore continuo e 1 aveva dolore dopo aver camminato meno di 2 km. Dopo un anno, 7 non avevano più dolore. Dopo due anni, 6 erano senza dolore e 2 lo sentivano solo con sforzi intensi.
• Zoppia: 4 zoppicavano leggermente e 4 in modo marcato. A uno e due anni, nessuno zoppicava.
• Blocchi articolari: 4 avevano blocchi occasionali e 4 frequenti. Dopo, nessuno.
• Gonfiore: tutti e 8 avevano il ginocchio gonfio. Dopo, nessuno.
• Scale: 6 salivano un gradino alla volta e 2 non ci riuscivano. A due anni, 6 le facevano senza difficoltà e 2 con una lieve difficoltà.
• Accovacciarsi: nessuno riusciva a piegarsi oltre i 90 gradi. A due anni, 5 si accovacciavano senza difficoltà e 3 con una lieve difficoltà.

L’SF-36 ha mostrato lo stesso andamento. La funzione fisica è salita da 10 a 90. Il punteggio del dolore è passato da 20 a 80 dopo un anno e a 100 dopo due anni: in questa scala un numero più alto significa meno dolore. La vita sociale è passata da 33 a 100, il ruolo emotivo da 25 a 87,5. Due aree hanno continuato a migliorare nel secondo anno: la salute generale da 67 a 82 e la salute mentale da 68 a 76.

All’esame fisico prima del trattamento, tutti i pazienti avevano dolore forte e uno scricchiolio marcato quando premevamo la rotula. Dopo un anno, sei non avevano più scricchiolii e due ne avevano uno molto più lieve. Quattro pazienti hanno riferito un dolore ricorrente alla punta inferiore della rotula durante i due anni. È passato con stretching, impacchi freddi e rinforzo muscolare. Nessuno ha avuto infezioni o disturbi legati all’iniezione.

Poi sono arrivate le risonanze. Sei pazienti avevano mostrato un segnale T2 aumentato nella rotula, un segno di sofferenza della cartilagine e dell’osso sottostante. In tutti e sei lo strato di cartilagine appariva chiaramente migliore, senza aumento di quel segnale. La signora di 76 anni dell’inizio è una di loro. La prima risonanza mostrava una cartilagine interrotta sulla rotula. Quella di un anno dopo mostrava di nuovo uno strato continuo. Anche le zone di edema nell’osso sotto la cartilagine si sono ridotte.

Sono numeri che colpiscono. Prima di prenotare una visita, però, conviene sapere cosa può dimostrare e cosa no uno studio su otto persone.

Cosa possono dimostrare otto pazienti, e cosa no

Questo studio l’ho scritto io, e ne conosco i punti deboli meglio di chiunque. Eccoli, in parole semplici.

Primo, il campione è piccolo e non c’era un gruppo di controllo. Tutti i pazienti hanno ricevuto sia l’artroscopia sia le cellule. Non posso quindi dirti quanta parte del beneficio venga dalla pulizia e quanta dalle cellule. La mia lettura è questa: l’artroscopia da sola tende a dare un sollievo che svanisce, mentre i nostri punteggi a due anni erano quasi uguali a quelli di un anno. Questa durata mi fa pensare che le cellule abbiano contribuito. Solo uno studio randomizzato, con un gruppo trattato solo con l’artroscopia, può dimostrarlo.

Secondo, i questionari sono soggettivi. Un paziente che spera di migliorare può giudicare il suo ginocchio con più generosità. Le risonanze e l’esame fisico bilanciano in parte questo effetto, ma non del tutto.

Terzo, le dosi erano diverse. Il campione più ricco era quasi otto volte più concentrato di quello più povero. È interessante che siano migliorati anche i pazienti con meno cellule. È un segnale incoraggiante, ma significa anche che non conosciamo ancora la dose giusta.

Quarto, la risonanza non è una biopsia. Le immagini mostravano di nuovo cartilagine sulla rotula. Non possono dirci se quel tessuto sia vera cartilagine ialina o la più debole fibrocartilagine. Solo un piccolo campione di tessuto al microscopio potrebbe rispondere.

Altri gruppi hanno visto segnali simili. In un caso clinico del 2006 descritto da Centeno e colleghi, un uomo con un’anca gravemente consumata ha ricevuto cellule del midollo due volte, a un mese di distanza. L’estensione dell’anca è migliorata di 15 gradi, e la risonanza suggeriva una parziale ricrescita della superficie articolare. Sempre nel 2006, Slynarski e colleghi hanno trattato 14 pazienti con difetti di cartilagine usando midollo fresco sotto una toppa di periostio, la membrana che riveste l’osso. Il 57% è migliorato in modo netto ed è tornato alle attività normali entro tre mesi, e 13 avevano superfici articolari regolari alla risonanza. Il 17%, però, non è riuscito a tornare al livello sportivo di prima.

Come potrebbero agire le cellule? Gli studi sugli animali indicano due effetti. La terapia cellulare abbassa molecole infiammatorie come il TNF-α e la prostaglandina E2. Inoltre accende i geni del collagene di tipo II e dell’aggrecano, due mattoni della cartilagine sana, e spegne l’MMP-13, un enzima che la demolisce. Se questi termini ti sono nuovi, i miei articoli sui proteoglicani della cartilagine e su come l’infiammazione danneggia le articolazioni nell’artrosi li spiegano passo per passo.

Cosa significa tutto questo per te, oggi? Se un centro ti propone una terapia cellulare per il ginocchio, porta con te queste domande:

• Cosa mi iniettate esattamente? Concentrato di midollo intero, cellule mononucleate separate, staminali coltivate e plasma ricco di piastrine (PRP) sono prodotti diversi, con prove diverse.
• Il laboratorio conta le cellule? Nel nostro studio un contaglobuli misurava ogni campione.
• Trattate anche la superficie danneggiata, o è solo un’iniezione? I nostri pazienti hanno avuto la pulizia artroscopica nella stessa seduta.
• Quali studi pubblicati sostengono questa terapia per il mio grado di danno? Chiedi il nome della rivista e l’anno.
• Qual è il programma dopo? Chiedi della riabilitazione e di quali farmaci evitare, e per quanto tempo.

E se la protesi si rivela la strada giusta per te, una buona preparazione cambia il risultato. Lo spiego nella mia guida alla riabilitazione prima e dopo la protesi di ginocchio.

Il punto per chi ha la rotula consumata

L’artrosi dietro la rotula è frequente e difficile da trattare. La cartilagine non guarisce da sola, e le tecniche chirurgiche classiche danno risultati limitati. Nel nostro studio, otto pazienti con il danno più grave hanno ricevuto una pulizia artroscopica più un’iniezione delle proprie cellule mononucleate del midollo osseo.

In questo piccolo gruppo i risultati sono stati netti. Il punteggio medio di funzione del ginocchio è passato da 48,3 a 96,7 in due anni. Il dolore continuo ha lasciato il posto a un dolore minimo o assente, e nessuno zoppicava più. Sei pazienti mostravano una migliore copertura di cartilagine alla risonanza, e nessuno ha avuto complicazioni dall’iniezione.

Il metodo ha anche vantaggi pratici. Non richiede settimane di coltura cellulare, e il paziente riceve le proprie cellule. Questo tiene più bassi il rischio di contaminazione e i costi rispetto alle staminali coltivate.

Il mio messaggio è prudente. Questi risultati giustificano studi randomizzati più grandi, non ancora le promesse. Se convivi con il dolore alla rotula, parla con un ortopedico della tua situazione e fagli le domande che trovi sopra. I National Institutes of Health americani raccolgono ricerche in corso e risorse per i pazienti nella pagina sull’artrosi del NIAMS, in inglese.

C’è un dato dello studio che mi porto dietro. Prima del trattamento, tutti e otto i pazienti faticavano sulle scale, e due non riuscivano proprio a salirle. Due anni dopo, sei di loro le facevano senza alcuna difficoltà.

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