Giovanni ha superato i 100 anni senza farmaci quotidiani e con una memoria che sorprenderebbe molti cinquantenni. La sua storia non è un caso isolato tra i centenari italiani. Ma cosa distingue davvero chi raggiunge e supera quella soglia?

Negli ultimi anni, la risposta è arrivata da una direzione inattesa: l’intestino. Una serie di studi ha analizzato il microbioma — la comunità di miliardi di microrganismi che vivono nell’intestino — di oltre 9.000 persone provenienti da Cina, Giappone e Italia, tra cui 297 centenari. I risultati mostrano qualcosa di preciso: chi vive oltre i 100 anni ha batteri intestinali distinti, capaci di produrre composti che le persone più giovani non producono nelle stesse quantità.

Questi microrganismi non sono presenti per caso. L’analisi genetica avanzata suggerisce relazioni causali reali. Il microbioma dei centenari non è solo una fotografia di chi vive a lungo, potrebbe essere uno dei meccanismi. Questo articolo riassume le prove più solide disponibili sulle firme microbiche della longevità e su cosa implicano per chi vuole invecchiare in buona salute.

Le prove sistematiche sul microbioma dei centenari

Una revisione sistematica pubblicata su Nutrients da Badal et al. nel 2020 ha analizzato 27 studi empirici sull’invecchiamento normale e di successo. È stata la prima indagine sistematica del microbioma e del metaboloma nell’invecchiamento umano. I ricercatori hanno identificato pattern chiari che distinguono i microbiomi degli adulti più longevi da quelli delle persone più giovani. Gli studi hanno coinvolto nonagenari e centenari da Cina, Giappone, Italia e altre regioni.

Il dato più coerente tra gli studi è questo: gli adulti più anziani, in particolare i più longevi, mostrano una maggiore diversità alfa rispetto alle persone più giovani. La diversità alfa misura quante specie diverse vivono nell’intestino e quanto sono distribuite in modo equilibrato. Pensate al microbioma intestinale come a un ecosistema: più specie coesistono, più il sistema è stabile di fronte a perturbazioni come malattie, infezioni o variazioni dietetiche. La diversità beta — le differenze di composizione tra gruppi — ha rivelato distanze significative non solo tra anziani e giovani, ma anche tra centenari e anziani nella fascia tra 65 e 80 anni.

Tra le specie più frequentemente arricchite nei centenari, Akkermansia appare in modo più costante di qualsiasi altra. Questo batterio appartiene al phylum Verrucomicrobia e mantiene l’integrità della mucosa intestinale. Studi precedenti hanno associato Akkermansia muciniphila a un indice di massa corporea più basso, a un minor rischio di malattie cardiache e a una riduzione del rischio di diabete di tipo 2. Negli studi sulla cognizione degli anziani, il phylum Verrucomicrobia correla con prestazioni migliori in compiti di velocità di elaborazione psicomotoria e flessibilità cognitiva.

Non tutte le variazioni sono intuitive. Alcune specie benefiche risultano ridotte nei centenari rispetto agli anziani più giovani. Faecalibacterium diminuisce in sei studi separati sugli anziani più longevi: questo genere produce butirrato, un acido grasso a catena corta con effetti anti-infiammatori importanti. Anche Bacteroidaceae e Lachnospiraceae mostrano riduzioni relative nei centenari. Questi pattern sembrano contraddittori, ma indicano che la salute intestinale a 100 anni non segue le stesse regole della salute intestinale a 50 o a 70.

Le specie batteriche più ricorrenti nei centenari, identificate attraverso più studi e popolazioni, sono:

• Akkermansia muciniphila — presente in modo consistente in tutti gli studi più ampi
• Eisenbergiella tayi — arricchita in 7 su 8 popolazioni studiate
• Methanobrevibacter smithii — un’archea con ruolo nella sintesi di vitamine essenziali
• Hungatella hathewayi — associata alla degradazione delle purine e riduzione dell’acido urico
• Desulfovibrio fairfieldensis — sintetizza la vitamina K2 attraverso vie biochimiche specifiche

Questa lista non è casuale. Ogni specie contribuisce con funzioni biochimiche distinte, non sovrapponibili, che insieme costruiscono un profilo di protezione specifico per l’invecchiamento avanzato.

La scoperta degli acidi biliari speciali nei centenari giapponesi

Uno studio pubblicato su Nature da Sato et al. nel 2021 ha esaminato campioni fecali di 160 centenari giapponesi con un’età media di 107 anni, confrontandoli con persone tra 85 e 89 anni e giovani adulti tra 21 e 55 anni. Il risultato centrale riguarda gli acidi biliari secondari: il microbioma dei centenari contiene microrganismi capaci di produrre forme uniche di acido litocolico: isoLCA, 3-oxo-LCA, allo-LCA, 3-oxoallo-LCA e acido isoallolitocolico (isoalloLCA).

La via biosintetica per quest’ultimo non era stata descritta in precedenza. Selezionando 68 isolati batterici dal microbiota fecale dei centenari, i ricercatori hanno identificato ceppi di Odoribacteraceae come produttori efficaci di isoalloLCA, sia in coltura che in organismi viventi. Le enzimi responsabili sono 5alfa-reduttasi e 3beta-idrossisteroide deidrogenasi.

Il dato più rilevante riguarda l’attività antimicrobica: isoalloLCA esercita effetti potenti contro patogeni gram-positivi multiresistenti, tra cui Clostridioides difficile ed Enterococcus faecium. Nei test di laboratorio, isoalloLCA ha inibito fortemente la crescita di C. difficile. Nei topi infetti e alimentati con una dieta integrata con isoalloLCA, il composto ha ridotto i livelli del patogeno in modo paragonabile ai risultati in vitro.

C. difficile causa infezioni intestinali gravi, spesso fatali negli anziani ricoverati o dopo terapie antibiotiche. I centenari producono naturalmente un composto che lo inibisce — attraverso batteri specifici nel loro intestino.

Questo sistema di difesa non dipende da farmaci. Dipende da batteri specifici — Odoribacteraceae — capaci di trasformare gli acidi biliari primari in forme con attività antimicrobica. Il microbioma dei centenari è un laboratorio biochimico naturale che produce molecole protettive. Una persona con un microbioma meno diversificato non dispone dello stesso arsenale.

L’equipe di ricerca ha anche trovato che isoalloLCA inibisce la crescita di molti altri patogeni gram-positivi. Questa attività antimicrobica suggerisce che questi acidi biliari aiutino il corpo a mantenere l’equilibrio microbico intestinale, riducendo il rischio di infezioni da patobionti. I centenari dimostrano una resistenza alle infezioni superiore rispetto ai loro coetanei più giovani. Almeno parte di questa resistenza ha ora una spiegazione molecolare precisa.

Le firme giovanili nei centenari cinesi

Uno studio pubblicato su Nature Aging da Pang et al. nel 2023 ha condotto un’indagine trasversale su 1.575 persone dai 20 ai 117 anni nella provincia cinese del Guangxi. La coorte includeva 297 centenari, con campionamento longitudinale di 45 individui nel tempo. Il confronto con anziani della stessa area geografica ha prodotto un risultato netto: i centenari mostrano caratteristiche microbiomiche associate alla giovinezza.

Queste caratteristiche giovanili includono una prevalenza di un enterotipo dominato da Bacteroides e una maggiore uniformità di specie — cioè una distribuzione più equilibrata delle diverse specie batteriche presenti nell’intestino. Il microbioma dei centenari mostra anche un arricchimento di Bacteroidetes potenzialmente benefici e una riduzione dei patobionti, batteri che in certe condizioni diventano nocivi.

La stratificazione per stato di salute negli anziani non ha alterato le tendenze direzionali di queste firme, ma ha rivelato associazioni più evidenti nelle persone meno sane. In altre parole, il divario tra il microbioma dei centenari e quello degli anziani ordinari è ancora più marcato quando si confrontano persone con condizioni di salute peggiori.

Il dato più significativo viene dall’analisi longitudinale. I 45 centenari seguiti per 1,5 anni mostrano che le firme giovanili non fluttuano nel tempo: sono stabili e resilienti. Non si tratta di uno stato transitorio legato a una dieta temporanea. Sono caratteristiche strutturali del microbioma acquisite nel corso di decenni.

Questo ha implicazioni pratiche dirette per chi studia la longevità. Se queste firme fossero instabili, direbbero poco su come raggiungerle. La stabilità nel tempo indica che si tratta di stati raggiunti con coerenza nel corso della vita, non ottenibili in settimane con un integratore. Mantenere la diversità batterica intestinale per decenni — attraverso dieta varia, alimenti fermentati, vita attiva — emerge come il percorso più plausibile verso queste caratteristiche.

I centenari cinesi nati in aree rurali con alta longevità mostrano pattern batterici simili ai centenari giapponesi e italiani, nonostante diete e genetiche diverse. La diversità microbica sembra essere un marcatore universale, non culturale.

Quattro specie batteriche costantemente associate alla longevità

Una revisione pubblicata su Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology da O’Toole e Jeffery nel 2022 ha combinato dati da otto popolazioni diverse, identificando quattro specie che compaiono in modo coerente negli individui con longevità eccezionale, in sei o sette popolazioni su otto. Queste specie sono i candidati più solidi per un ruolo causale nella longevità, non solo una presenza correlata.

Eisenbergiella tayi compare in quantità maggiori nei centenari di sette su otto popolazioni studiate. Questo batterio ha un ruolo nella N-glicosilazione delle proteine: il processo di aggiunta di molecole di zucchero alle proteine, che influenza come si ripiegano, come rimangono stabili e come funzionano. Anomalie nella glicosilazione sono state collegate all’invecchiamento, alle complicanze del diabete, alle malattie neurodegenerative e all’osteoporosi. Livelli più alti di Eisenbergiella tayi potrebbero contribuire a regolare questo processo nelle fasi avanzate della vita.

Methanobrevibacter smithii è un’archea — un tipo di microrganismo diverso dai batteri ma parte del microbioma intestinale. Produce metano e contribuisce alla sintesi di corismato, una molecola precursore di aminoacidi aromatici, vitamina E, vitamina K, ubichinone per l’energia cellulare e composti che aiutano ad assorbire il ferro. Nei mammiferi, la vitamina K regola la coagulazione del sangue e il metabolismo osseo. Livelli adeguati di vitamina K riducono il rischio di fratture — una conseguenza comune e grave nell’invecchiamento avanzato.

Hungatella hathewayi contribuisce alla degradazione delle purine attraverso l’enzima glicina reduttasi. Le purine sono presenti in molti alimenti — carni rosse, frattaglie, alcuni legumi — e vengono prodotte dall’organismo quando le cellule si deteriorano. Quando si accumulano in eccesso, le purine si convertono in acido urico, portando alla gotta, una condizione che colpisce le articolazioni e che aumenta di frequenza con l’età. Studi precedenti hanno confermato che Hungatella hathewayi modula i livelli di purine sia nell’intestino che nel sangue.

Desulfovibrio fairfieldensis contribuisce alla sintesi di menachinone, la vitamina K2, attraverso vie enzimatiche specifiche. La vitamina K2, prodotta dai batteri intestinali, è protettiva contro l’osteoporosi e le malattie cardiovascolari — due delle condizioni che limitano di più la qualità della vita nell’invecchiamento. Una presenza stabile di questo batterio nell’intestino garantisce un apporto continuo di questa vitamina negli anni.

L’analisi di randomizzazione mendeliana — una tecnica che usa le variazioni genetiche come esperimenti naturali per inferire relazioni causali — suggerisce che queste specie possano influenzare attivamente la longevità, non si limitino ad accompagnarla. Hungatella mostra una correlazione positiva con la longevità parentale, in particolare con la durata della vita delle madri. Desulfovibrio correla con più tratti legati alla longevità, con relazioni complesse che variano in base al dataset genetico usato.

Alistipes senegalensis e Alistipes shahii mostrano un’associazione positiva con una vita parentale più lunga. Studi precedenti hanno collegato causalmente Alistipes a concentrazioni più basse di trigliceridi e a una potenziale protezione contro la cirrosi epatica e le malattie cardiovascolari.

Akkermansia muciniphila appare in quantità maggiori nelle tre popolazioni di centenari più numerose. Mostra una correlazione positiva con diversi indicatori di longevità parentale, ma una correlazione negativa con il superamento del 99° percentile di sopravvivenza — un dato che richiede ulteriori indagini. Studi nei topi mostrano comunque che Akkermansia migliora le malattie metaboliche, protegge contro infezioni gravi e allunga la vita in animali con invecchiamento precoce.

Fattori ambientali, vie funzionali e strategie pratiche

La ricerca non si ferma all’identificazione delle specie. Ha esaminato anche le funzioni biochimiche di questi batteri e come l’ambiente modifica la composizione del microbioma nel tempo.

Gli adulti più anziani mostrano in generale una riduzione delle vie legate al metabolismo dei carboidrati e alla sintesi degli aminoacidi rispetto ai giovani. I centenari si distinguono anche dagli anziani tra 65 e 80 anni: mostrano una maggiore capacità di fermentazione di acidi grassi a catena corta come propanoato e acetato. Due studi riportano livelli più alti di acido gamma-aminobutirrico e acido DL-3-aminoisobutirrico nei centenari — entrambi derivati del butirrato, con effetti anti-infiammatori e neuroprotettivi.

Il metabolismo degli aminoacidi aromatici — tra cui triptofano e fenilalanina — mostra un’associazione positiva con l’invecchiamento avanzato. La biosintesi di aminoacidi come lisina, isoleucina, triptofano e indolo mostra invece una correlazione negativa con l’età. I centenari mantengono un’efficienza nella degradazione di certi composti mentre riducono la produzione di altri — un bilanciamento che non è casuale.

Le vitamine mostrano un quadro altrettanto preciso. I centenari hanno meno attività nelle vie della vitamina B1, ma più attività nelle vie di B2 e K2. Queste differenze nelle vie vitaminiche potrebbero contribuire agli effetti protettivi contro le malattie cardiovascolari e la perdita ossea osservati nelle popolazioni centenarie.

L’ambiente di vita ha un peso reale. Ricerche che confrontano anziani in comunità con quelli in strutture sanitarie mostrano differenze significative nel microbioma. Gli anziani in ospedali di riabilitazione e lungodegenza mostrano proporzioni più alte di Bacteroidetes, Proteobacteria, Verrucomicrobia e Actinobacteria. Quelli in comunità mostrano proporzioni più alte di Firmicutes, Coprococcus e Roseburia. I centenari che vivono in comunità o in villaggi con alta longevità mostrano quantità più alte di Lactobacillus rispetto ai centenari in ambienti ospedalieri.

La dieta è il fattore ambientale con il maggiore impatto documentato. Gli alimenti ricchi di fibre da diverse fonti vegetali alimentano i batteri benefici e promuovono la diversità. Gli alimenti fermentati — yogurt, kefir, crauti, kimchi, formaggi stagionati — possono introdurre microbi utili direttamente nell’intestino. Evitare l’uso non necessario di antibiotici preserva l’ecosistema microbico che le persone più longeve mantengono intatto.

Diversi studi hanno valutato l’effetto di integrazioni probiotiche, prebiotiche e sinbiotiche negli anziani. I cambiamenti su larga scala nella composizione microbica si sono rivelati limitati nel tempo. L’integrazione ha però portato aumenti misurabili di batteri lattici come Bifidobacterium e Lactobacillus — non una trasformazione radicale, ma effetti documentati e replicabili.

Una revisione pubblicata su Nature Metabolism da Wilmanski et al. nel 2021 — condotta su oltre 9.000 individui seguiti nel tempo — ha trovato che un microbioma intestinale con pattern specifici predice la sopravvivenza in modo indipendente da altri fattori di rischio. Non si tratta solo di associazione: il profilo batterico a un certo punto della vita predice chi sopravviverà nei 10 anni successivi.

Queste scoperte hanno implicazioni concrete per le strategie di invecchiamento in salute. Non servono pillole con batteri specifici — non esiste ancora questa tecnologia per uso clinico diffuso. Servono abitudini alimentari coerenti, diversificate e ricche di alimenti non processati. L’intestino risponde lentamente ma in modo misurabile alle scelte di lungo periodo.

Un microbioma diversificato: il segno dell’invecchiamento riuscito

Le prove raccolte in questi studi convergono su un punto: il microbioma intestinale non è uno spettatore dell’invecchiamento. Specifiche specie batteriche che compaiono in modo coerente nelle persone che vivono oltre i 100 anni contribuiscono attivamente alla salute attraverso meccanismi precisi — sintesi di vitamine, degradazione di composti nocivi, regolazione immunitaria, produzione di acidi biliari con attività antimicrobica.

I centenari mantengono un equilibrio tra attività anti-infiammatoria e pro-infiammatoria che le persone anziane ordinarie non mostrano. Questo bilanciamento non è geneticamente determinato in modo rigido: il microbioma è modificabile. A differenza del DNA, risponde all’ambiente, alla dieta e allo stile di vita nel corso di decenni.

Uno studio su 9.000 persone, una revisione sistematica di 27 ricerche, campioni fecali da centenari con un’età media di 107 anni: queste non sono teorie speculative. Sono misurazioni dirette di chi vive più a lungo e di cosa differenzia il loro intestino dal nostro. La coerenza dei risultati tra Cina, Giappone e Italia — popolazioni con diete e genetica molto diverse — indica che i pattern identificati riflettono meccanismi biologici fondamentali, non varianti culturali.

Un microbioma diversificato, stabile e ricco di specie protettive è tra i segni più documentati dell’invecchiamento in buona salute. Arrivarci richiede coerenza nel tempo, non interventi rapidi.

Riferimenti

1. Badal VD, Vaccariello ED, Murray ER, Yu KE, Knight R, Jeste DV, Nguyen TT. The Gut Microbiome, Aging, and Longevity: A Systematic Review. Nutrients. 2020;12(12):3759. https://www.mdpi.com/2072-6643/12/12/3759
2. Sato Y, Atarashi K, Plichta DR, et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature. 2021;599(7885):458-464. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03832-5
3. Pang S, Chen X, Lu Z, et al. Longevity of centenarians is reflected by the gut microbiome with youth-associated signatures. Nat Aging. 2023;3(4):436-449. https://www.nature.com/articles/s43587-023-00389-y
4. O’Toole PW, Jeffery IB. The gut microbiome as a modulator of healthy ageing. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19:563-580. https://www.nature.com/articles/s41575-022-00605-x
5. Wilmanski T, Diener C, Rappaport N, et al. Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans. Nat Metab. 2021;3:274-286. https://www.nature.com/articles/s42255-021-00348-0